서울대학교 생물정보학 협동과정 주최로 세미나를 아래와 같이 열고자 하오니 많은 참여 바랍니다.

일시:　2019년 5월 14일 화요일 오전 11시

연사: 유경상 교수님　(서울대학교 의과대학 임상약리학교실)

장소:　서울대학교　221동 113호

TITLE

신약개발과 임상시험

ABSTRACT

　 신약개발 임상시험의 과정은 전통적으로 시간 경과(개발 단계)에 따라 제 1상(phase I), 제 2상(phase II), 제 3상(phase III), 제 4상(phase IV) 임상시험으로 분류하였으나, 최근에는 임상시험의 목적에 따라 임상약리시험(human pharmacology), 치료적 탐색시험(therapeutic exploratory study), 치료적 확증시험(therapeutic confirmatory study), 치료적 사용시험(therapeutic use study)으로 분류하기도 한다. 이러한 두 가지 분류 체계는 임상시험의 목적과 시기에 따라 서로 겹쳐지기도 하기 때문에, 의도하는 바에 따라 임상시험 종류에 대한 명확한 표현이 요구되기도 한다(부록 참조).

　 한편 임상시험은 크게 탐색적(exploratory) 시험과 확증적(confirmatory) 시험으로 구분하기도 하는데, 후자(확증적 임상시험)는 단순한 궁극적 물음에 대한 ‘예/아니오’ 형태의 답을 얻기 위한 시험으로서, 제 3상 임상시험이 대표적인 예이다. 이러한 시험은 가설 검정이 중요하므로 피험자 수 설정 및 통계 분석(p-value)이 매우 중요한 역할을 한다. 피험자 수가 많아서 수행이 복잡할 수는 있으나, 연구 설계 및 해석은 그 근본에 있어 상대적으로 간단한 개념이다(ICH E8, ‘large simple trials’).　

　 반면 탐색적 임상시험은 “학습하는(learning)” 단계로서, ‘어떠한 양상을 보이는가? 대략 얼마나 다른가?’ 등의 물음에 대한 답을 얻고자 하는 시험이다. 이러한 연구에서는 가설 검정을 그 목적으로 하지 않고, 통계분석은 기술통계(descriptive statistics) 분석을 통한 파라미터 추정을 목적으로 한다. 이러한 시험은 한 종류의 물음에 대하여 다양한 형태의 답을 제공할 수 있기 때문에, 연구설계 및 그 해석에 있어서 상대적으로 복잡하여 전문가의 판단이 더욱 중요할 수 있다. 대표적인 형태는 임상약리연구 또는 제 1상 임상시험이다.

전통적인 단계 분류에 따른 제 1상 임상시험은 신약 후보물질을 처음으로 사람에게 투여하는 (first-time-in-human, FTIH 또는 FIH), 단계이며, 항암제등 예외적인 경우를 제외하고는 통상 건강한 피험자 20-100명에서 시행된다. 제 1상 임상시험은 약물의 안전성과 내약성 탐색, 약동학/약력학 평가, 약물작용 측정 등을 목적으로 한다. ‘임상약리시험(human pharmacology studies)’은 전통적인 의미의 제 1상 임상시험을 포괄하는 개념이나, 이후 제 2상, 제 3상, 제 4상 단계에서도 여러 가지 임상약리연구가 많이 이루어지기 때문에 엄밀히 이야기하자면 다른 개념이다.　

　 임상약리시험에는 다양한 분류 및 형태가 있는데, 예를 들어 single ascending dose (SAD) study, multiple ascending dose (MAD) study, drug-drug interaction (DDI), food-drug interaction, special population study (age, gender, renal/hepatic disease, ethnic), pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) study, bioavailability/bioequivalence (BA/BE) study 등이 있다.

제 2상 임상시험은 한정된 적응증의 환자군에서 약물 효능을 검증하는 단계이며, 통상 100-500명에서 시행된다. 전기 2상 (phase IIa) 임상시험은 POC (proof of concept)를 위한 연구, 용량결정을 위한 탐색연구 등이 있고 후기 2상 (phase IIb) 임상시험은 제 3상 임상시험을 위한 치료적 약물용량을 정하는 데 그 목적이 있다.　　

　 최적(optimal)의 신약 임상개발 전략은 상기 언급한 탐색적 연구 및 확증적 연구가 논리적으로 잘 맞물려 이어지면서, 시판을 위한 제반 임상정보를 효율적, 포괄적으로 획득하는 것이다. 예를 들어 제 1상 임상시험에서 건강한 자원자(또는 경증의 환자)를 대상으로 하여 약동학/약력학적 특성, 내약성, 안전성 프로필 등의 정보를 학습한 후, 전기 2상 임상시험 에서 환자를 대상으로 하여 POC를 확증하고, 후기 2상 임상시험에서는 환자에서의 용량(또는 농도)-반응 관계를 탐색하여 최적 용량을 학습한 후, 제 3상 임상시험에서는 대규모 집단을 대상으로 하여 유효성 및 안전성을 확증하는 것이다.

　 제 1상 및 전기 2상 임상시험을 통틀어 흔히 “초기임상시험”이라고 하며, 여기에서는 이후 단계(후기임상시험)를 위한 각종 정보를 생성하게 된다. 초기임상시험에서는 제한된 비임상 및 임상 정보를 바탕으로 하여 지속적인 임상개발 여부를 결정하고 후기임상시험 단계를 성공적으로 수행하기 위한 각종 정보를 생성하는 중요한 단계이다. 전통적인 개념으로 수행된 제 1상 임상시험은 인체에서의 약동학적 평가 이외에 내약성/안전성 측면에서 MTD (maximum tolerated dose, 최대 내약용량) 산정을 주 목적으로 하는 경우가 많았으나, 최근의 개념으로는 약리작용을 나타내는 용량, 즉 약리작용 용량범위(pharmacological dose range)에서 인체 약리작용 및 약동-약력학적 관계를 탐색하고, 이를 바탕으로 차후 단계의 임상시험을 보다 효율적으로 설계하는 측면이 강조되고 있다. 이러한 경향은 critical path initiative 측면에서 지속적으로 노력하여야 하는 핵심적인 사항이며, 또한 이를 위해서는 imaging을 포함한 각종 biomarkers 개발, 각종 –omics 정보의 통합, PK-PD modeling and trial simulation 기술 발전 등이 꾸준히 뒷받침되어야 한다.

　 한편, 최근 탐색적 IND 시험 (exploratory IND studies)에 대한 논의가 활발해지면서 다국적 제약기업을 중심으로 활용 사례가 꾸준히 증가하고 있다. 이러한 시험은 phase 0 studies라고도 일컬어지며, 대표적인 연구형태로는 microdosing study가 있는데, 탐색적 IND 시험은 이들을 포괄하는 광범위한 개념으로서, 제 1상 임상시험 이전에 비임상시험단계와 임상시험 단계를 효율적으로 연결해 주는 선택적인 전략이 될 수 있다. 그러나 그 형태는 microdosing study에 국한되지 않고, 약리작용을 보이는 용량 범위에서 target validation / mechanism of action 확립 등에 활용될 수 있으며, 관련 규정 및 기술의 발전에 따라 그 활용도는 계속 늘어날 것으로 전망된다.